« Vingt fois sur le génome, remettez votre ouvrage. » Voilà peut-être la nouvelle devise des généticiens. Et pour cause. On le disait achevé il y a dix ans et pourtant le séquençage du génome humain n’en finit plus de finir. C’est que la tâche s’est révélée beaucoup plus ardue que prévu. Des trous restent à combler, des erreurs subsistent et des variations structurales inattendues causent de nouveaux casse-têtes aux chercheurs.

Le 26 juin 2000, Bill Clinton proclame en grandes pompes à la Maison-Blanche que le séquençage du génome humain est « terminé ». En réalité, ce n’est qu’en 2003 que le génome de référence répondra aux critères de la définition technique internationale « d’achèvement du génome ». Soit une cartographie dressée à 95% et moins de 0,01 % d’erreurs. Ce qui signifie que sur trois milliards de nucléotides (voir encadré), ces petits fragments de gènes qui forment notre ADN, la marge d’erreur admise se traduit par 300 000 cas problèmes potentiels à résoudre. La version 2003 du génome surpassait largement ces normes de qualité avec un nombre d’erreurs bien en deçà de la limite.

Malgré tout, sept années se sont écoulées depuis et les chercheurs achèvent à peine d’en percer les mystères. Le hic, c’est le 5 % du génome qui restait à décoder. Beaucoup plus complexe qu’il n’y paraissait à l’époque. Des scientifiques se sont regroupés récemment dans un consortium international public du génome de référence (GRC), spécialement pour reprendre le travail sur le génome de 2003. L’objectif : compléter et corriger le séquençage pour offrir aux chercheurs en génomique un modèle de référence solide, précis et universel du génome humain.

Par souci de préserver l’anonymat des donneurs et de représenter l’humanité tout entière, le génome sur lequel travaille le GRC provient de plusieurs personnes, hommes et femmes de tous les continents. Or, c’est précisément cette « universalité » des donneurs qui ébranle le rêve de dresser un portrait fidèle de notre héritage commun : les génomes de deux individus sont beaucoup plus différents qu’on ne le croyait à l’origine.

Mutations révélatrices

L’équipe de Deanna Church, du Centre national de l’information en biotechnologie (NCBI) au Maryland est membre du GRC. Ses chercheurs sont chargés de recueillir et de rassembler les résultats dans une base de données accessible à tous. Ils doivent aussi gérer et analyser les rapports de leurs collègues de l’extérieur. Remplir les vides et corriger les erreurs fait partie de leurs tâches courantes. Ce n’est que tout récemment qu’un nouveau concept appelé variations structurales s’est ajouté à l’écran radar.

Jusqu’ici, les chercheurs tenaient pour acquis que les mutations ne se produisaient qu’au niveau du simple nucléotide. Mais les tranches d’ADN étudiées à travers le monde ont révélé des variantes dans des séquences entières de nucléotides. Autrement dit, les mutations peuvent aussi résulter de la façon dont sont assemblés les nucléotides.

Plus de 1000 gènes, concentrés sur trois chromosomes, sont touchés. Ils affectent un grand nombre de processus physiologiques tel que la réponse immunitaire, la capacité reproductrice ou la désintoxication aux médicaments.

Le fait que de telles mutations soient présentes chez un nombre significatif d’individus pose un sérieux défi aux chercheurs du NCBI. Comment les concilier avec le concept d’héritage commun ? Comment les intégrer dans un génome de référence pour l’ensemble de l’humanité ? Ces chercheurs ont choisi d’offrir dans le génome de référence toutes les variantes significatives des trois chromosomes touchés. On s’éloigne un peu de l'universalité, mais on gagne en précision et en utilité.

Evan Eichler, généticien de l’Université de Washington à Seattle fait partie d’une des trois équipes qui ont mis le doigt sur ces mutations structurales. « Je crois que nous pourrons faire des liens avec certaines maladies qui auraient été impossibles auparavant », a-t-il déclaré à la revue Nature en décembre dernier. Pour les chercheurs intéressés par une maladie particulière, associée à une zone précise, « ça n’a aucune importance si le génome n’est connu qu’à 99 %, renchérit Deanna Church, mais s’ils travaillent sur une région qui est incomplète et fausse, ils se sont fourvoyés. »