Biomolécules: la chasse est ouverte

Par Dominique Forget,
Découvrir, janvier-février 2006

Une molécule bénéfique contre le cancer ou le diabète se cacherait-elle dans les racines d'un arbre de la forêt amazonienne ou dans les toxines sécrétées par des algues, au large de la Polynésie française? Attendrait-elle qu'on la découvre ici même, dans la forêt boréale ou les profondeurs du Saint-Laurent? Des chercheurs mènent leur enquête.

Dans son laboratoire de l'Institut des sciences de la mer de Rimouski (ISMER), le professeur Émilien Pelletier collectionne les étoiles de mer. Pas celles à cinq branches qu'on voit en vacances dans les échoppes pour touristes, mais des étoiles à six branches, joliment appelées "étoiles de mer boréale". Cueillis dans l'estuaire et le golfe du Saint-Laurent, ces petits animaux marins jouissent comme leurs semblables d'une propriété peu banale: ils arrivent à régénérer leurs membres lorsque ceux-ci sont amputés.

En effet, les étoiles de mer sécrètent des composés chimiques ultraspécialisés qui leur permettent de renouveler, entre autres, leur système nerveux. Des scientifiques croient qu'en isolant les précieuses molécules, on pourrait peut-être s'en servir chez l'humain pour prévenir ou même ralentir la progression des maladies neurodégénératives comme l'Alzheimer. "Pour l'instant, ce n'est qu'une intuition, admet le professeur Pelletier, mais on fouille. De mon côté, je regarde dans les populations d'étoiles des eaux froides du Québec. Peut-être qu'on trouvera quelque chose d'unique..."

Les molécules neuroprotectrices ne sont qu'une des pistes suivies par le chimiste rimouskois. Les étoiles du Saint-Laurent produisent également des composés répulsifs qui leur servent à chasser les ennemis. Le chercheur croit que ces molécules pourraient servir à repousser certaines espèces exotiques envahissantes en empêchant la fixation des larves sur les surfaces solides - les moules zébrées à l'entrée des conduites d'eau potable, par exemple. Ce n'est pas tout! Lorsqu'il ne travaille pas avec les étoiles de mer, Émilien Pelletier étudie les oursins verts ou les concombres de mer, également endémiques dans l'estuaire et le golfe du Saint-Laurent. "Dans le cas des oursins, les gonades sont extraites et vendues sur les marchés asiatiques, explique-t-il. Le reste est mis au rebut. Même chose avec les concombres de mer: on récupère la paroi extérieure pour la consommation humaine et on balance le reste. Or, on jette peut-être le bébé avec l'eau du bain. Il semble qu'il y ait des molécules anti-oxydantes dans les intestins de ces animaux marins. Elles pourraient contribuer à protéger contre certains cancers ou des maladies cardiovasculaires."

Le professeur Pelletier n'est pas le seul de son espèce. Il appartient à une classe de chercheurs très en vogue par les temps qui courent: les prospecteurs de biomolécules. Dans les régions du Bas-Saint-Laurent et de la Gaspésie, une kyrielle de scientifiques et de jeunes entreprises sondent les trésors du fleuve dans l'espoir d'y trouver des molécules dont les propriétés puissent être intéressantes, pas seulement pour l'industrie pharmaceutique, mais également pour les secteurs nutraceutique, cosmétique, environnemental ou autres. L'idée n'est pas nouvelle. Environ 50 p. 100 des médicaments sur le marché ont été développés grâce à des molécules trouvées dans la nature. Mais au Québec, l'engouement pour les biomolécules est encore jeune, et ne cesse de s'intensifier.

Le Saint-Laurent dévoile quelques secrets

Sur le même campus que l'ISMER, au Département de biologie, chimie et sciences de la santé de l'Université du Québec à Rimouski (UQAR), le professeur Pierre Blier triture les résidus laissés par les usines de transformation de crevettes dans l'espoir de trouver des molécules qui donneront à ces coproduits autant, sinon plus de valeur que la chair des petits crustacés. Il a déjà extrait des carapaces un complexe riche en pigment nommé "astaxanthine", dont les propriétés anti-inflammatoires sont porteuses d'espoir. "Chez la souris, le pigment aide à prévenir les maladies coronariennes qui sont associées à un processus inflammatoire, dit-il. Nous avons entamé une collaboration avec l'Institut de cardiologie de Montréal pour confirmer chez l'humain les résultats que nous avons obtenus chez les animaux."

Le professeur Blier travaille aussi avec des gonades de poissons. Il a, avec son équipe, développé un procédé industriel d'extraction des fragments d'ADN qu'elles contiennent. "L'industrie cosmétique est très intéressée par ce genre de produit, qu'elle ajoute à ses crèmes dans l'espoir qu'il aide à ralentir les processus de vieillissement de la peau", rapporte-t-il.

Pour couvrir le plus large territoire possible dans la chasse aux biomolécules marines, l'UQAR a étendu ses tentacules jusqu'à Gaspé. Deux de ses chercheurs, Lucie Beaulieu et Serge Laplante, ont effectivement déménagé leurs pénates au Centre technologique des produits aquatiques du ministère de l'Agriculture, des Pêcheries et de l'Alimentation du Québec (MAPAQ), à l'extrémité de la péninsule gaspésienne.

"Nous travaillons surtout avec le crabe des neiges, le maquereau et le hareng, précise le professeur Laplante. Dans le crabe, on s'intéresse à la partie qui n'est pas consommée, c'est-à-dire tout sauf les pattes. Quant aux maquereaux et aux harengs, on les obtient des pêcheurs qui les prennent dans leur filet sans le vouloir. Ces espèces sont généralement jetées lorsqu'elles arrivent avec les autres poissons à l'usine de transformation. Un vrai gaspillage!" Lucie Beaulieu et Serge Laplante ont déjà repéré quelques biomolécules aux propriétés intéressantes dans les échantillons qu'ils analysent. Il semble que certains de ces composés aient des vertus antimicrobiennes qui pourraient servir à mettre au point de nouveaux antibiotiques ou des produits de conservation alimentaire. D'autres montreraient des propriétés anti-oxydantes utiles contre le cancer ou les maladies neurodégénératives. D'autres enfin pourraient accélérer la cicatrisation des plaies chez les grands brûlés.

Une chance sur 10 000

À première vue, on pourrait croire que les prospecteurs de biomolécules tiennent dans leurs éprouvettes les remèdes aux plus grandes maladies du siècle. Erreur! Il y a un monde entre la détection d'un effet thérapeutique et l'isolation de la molécule miracle qui pourra soigner le cancer ou l'Alzheimer. Des années de recherche et des centaines de millions de dollars sont nécessaires pour passer d'un point à l'autre.

"La première étape consiste à obtenir des extraits à partir des produits marins grâce à un procédé de fractionnement, explique Lucie Beaulieu. On vérifie ensuite la présence d'une activité biologique dans notre extrait. Si les résultats sont positifs, on tente d'isoler la ou les molécules actives parmi les centaines qu'il peut contenir."

Lorsque les chercheurs arrivent à séparer les molécules actives des autres, souvent après des années d'acharnement, ils doivent tester leur efficacité sur des modèles animaux. Au besoin, les chimistes modifient légèrement leur structure pour accroître les bienfaits ou éliminer quelques effets secondaires.

Commencent ensuite les études cliniques chez les humains. Des milliers de molécules sont abandonnées en cours de route par les chercheurs ou les compagnies pharmaceutiques qui tentent de prouver leur efficacité. Sur 10 000 molécules prometteuses, une seule servira à mettre au point un médicament. Les scientifiques font donc preuve de prudence lorsqu'ils discutent de leurs résultats. "Il ne faut pas s'emballer trop vite", fait valoir la professeure Beaulieu. Il y a quelques années à peine, l'espérance de plusieurs patients cancéreux avait été nourrie par des résultats préliminaires indiquant que des substances présentes dans le cartilage des requins empêcheraient la formation des vaisseaux sanguins nécessaires à l'alimentation des cellules cancéreuses. Une trouvaille qui n'a pas encore porté ses fruits...

Le paclitaxel, biomolécule vedette

Malgré les probabilités qui jouent contre eux, les prospecteurs de biomolécules multiplient les efforts dans l'espoir de tirer un numéro gagnant. Peut-être, avec un peu, voire beaucoup de chance, dénicheront-ils le prochain paclitaxel? Isolée pour la première fois dans les années 1960 par un chimiste de la Caroline du Nord, cette molécule extraite de l'écorce de l'if de l'Ouest est commercialisée sous le nom de "Taxol". Au cours des dix dernières années, elle a servi au traitement de plus d'un million de patients aux prises avec des cancers du sein, de l'ovaire ou du poumon. La molécule fait toujours partie des meilleures armes de l'arsenal chimiothérapeutique des oncologues.

De leur côté, au Laboratoire d'analyse et de séparation des essences végétales (LASEVE) de l'Université du Québec à Chicoutimi (UQAC), les chercheurs sondent la forêt boréale, à la recherche eux aussi de la prochaine biomolécule vedette. Ils n'ont pas que les propriétés anticancéreuses dans leur mire: ils testent aussi les molécules pour leur pouvoir anti-oxydant, antibiotique et anti- inflammatoire. "Il existe environ 850 espèces végétales dans la forêt boréale, souligne le professeur Jean Legault, membre du LASEVE, et dans chacune, on trouve des centaines de molécules. On a du pain sur la planche!"

Au début des années 2000, l'équipe du LASEVE a trouvé deux molécules intéressantes dans les huiles essentielles du sapin baumier. La première, l'alpha-humulène, aurait des propriétés anticancéreuses notamment contre les cancers du sein, du poumon et du colon. La société FPL Pharma, un essaimage de l'UQAC, a été fondée pour poursuivre les essais cliniques chez l'humain, toujours en cours. La seconde molécule, le FPL-99, n'aurait pas d'effet anticancéreux en soi, mais augmenterait l'activité du Taxol lorsqu'elle y est combinée. "Elle permet d'augmenter l'accumulation de Taxol à l'intérieur des cellules cancéreuses", précise le professeur Legault. Les essais cliniques chez l'humain devraient débuter au cours des prochains mois.

Au Département de chimie et biochimie de l'Université du Québec à Montréal (UQAM), les professeurs Livain Breau et Diana Alison Averill travaillent aussi avec une biomolécule qui pourrait être utilisée en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques connus. "Les travaux ont été lancés au début des années 1990, alors que je travaillais comme stagiaire postdoctoral en Colombie-Britannique, raconte Livain Breau. Il y avait alors un grand intérêt pour l'if de l'Ouest et le paclitaxel. Mais il y avait aussi une certaine inquiétude face aux stocks disponibles. En effet, un arbre met 100 ans pour produire suffisamment de la molécule pour traiter un seul patient."

Le scientifique s'est mis à la recherche d'un composé dans les aiguilles et les fruits de l'arbre. Il a trouvé le brévifoliol, une molécule soixante fois plus abondante que le paclitaxel. Les premiers essais réalisés sur des lignées cellulaires n'ont toutefois montré aucun effet anticancéreux. Avec ses collaborateurs, il a alors entrepris des travaux pour modifier la structure de la molécule et augmenter son activité biologique. À force de persévérance, son équipe et celle de la professeure Averill ont fini par constater que, lorsque le brévifoliol était ajouté à des agents chimiothérapeutiques comme l'adryamycine, l'efficacité de ces derniers était rehaussée. "Notre molécule bloque l'action d'une protéine impliquée dans la résistance des cellules au traitement chimiothérapeutique, explique le professeur Breau. Ce ne sont que des résultats préliminaires, mais c'est assez encourageant."

Savoirs ancestraux

Si certaines biomolécules révèlent aujourd'hui aux chercheurs leurs propriétés fabuleuses, d'autres se sont fait connaître bien avant. Professeur au Département de pharmacologie de l'Université de Montréal, Pierre Haddad en sait quelque chose. Depuis trois ans, il étudie les pratiques de guérisseurs cris de Mistissini et travaille avec la communauté pour les aider à mieux traiter leurs problèmes de santé, particulièrement en ce qui a trait au diabète. "Dans la population crie, la prévalence du diabète s'élève à 20 p. 100, ce qui est entre trois et cinq fois plus élevé que dans le reste du Canada, rapporte le chercheur. La communauté a recours à des végétaux qu'elle trouve dans la forêt boréale pour traiter ses symptômes, comme l'écorce et les épines de certains conifères ou le thé du Labrador." En 2003, le professeur a obtenu 900 000 $ de l'Institut de la santé des Autochtones des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) pour vérifier l'efficacité et la sécurité de ces remèdes traditionnels et évaluer s'il serait possible de les bonifier avec les approches de la médecine moderne. Ces travaux sont aussi appuyés par la Direction des produits de santé naturels de Santé Canada, le nouvel organisme qui réglemente ces produits depuis 2004.

En collaboration avec des chercheurs du Jardin botanique de Montréal, de l'Université McGill, de l'Université d'Ottawa, du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) et du Conseil cri de la santé et des services sociaux de la Baie-James, il a rencontré les aînés et les guérisseurs du village afin d'identifier les plantes qui sont généralement utilisées pour traiter divers symptômes du diabète, dont l'urination fréquente, la soif, la perte de sensation aux extrémités, la fatigue chronique, les troubles de la vision et quelques autres. Parmi les espèces nommées, l'équipe a repéré, grâce à des tests en laboratoire, trois plantes dont les propriétés sont prometteuses.

L'objectif de l'équipe n'est pas d'ouvrir la voie aux compagnies pharmaceutiques qui voudraient exploiter le savoir cri, au contraire. "L'idée est d'aider la communauté à mieux se traiter, indique le professeur. Nous voulons nous assurer que les plantes qu'ils utilisent sont aussi efficaces que possible." Au besoin, les chercheurs les aideront à préparer des extraits de plantes normalisés. "Les connaissances appartiennent aux Cris, nos publications le montrent bien. Si une personne veut en tirer profit, elle devra obtenir l'aval de la communauté."

La forêt entre au labo

Les prospecteurs de biomolécules n'ont pas que des admirateurs. En effet, certains détracteurs redoutent que leurs activités ne mènent à la surexploitation des ressources naturelles. Après tout, on décime des forêts entières d'ifs pour récolter le paclitaxel. Mario Jolicœur, professeur au Département de génie chimique de l'École Polytechnique de Montréal et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en développement d'outils de génie métabolique, cherche une solution à ce problème.

Dans son laboratoire, il cultive des cellules de plantes... en réacteur. Le but du jeu consiste à séparer les cellules végétales de leur matrice et à les placer dans des appareils où elles sont agitées très doucement. "On ajoute les nutriments qu'elles trouveraient dans la nature, comme de l'azote et du phosphate, précise l'ingénieur. C'est très délicat! Les cellules sont génétiquement programmées pour vivre dans des conditions très changeantes: il pleut, il fait chaud, il fait froid. En laboratoire, on tente de les adapter tranquillement à un environnement contrôlé."

Certaines cellules végétales survivent très bien dans un tel environnement et se mettent à fabriquer les mêmes biomolécules que dans la nature, mais d'autres sont beaucoup plus capricieuses. C'est le cas de la pervenche de Madagascar, dont on extrait depuis de nombreuses années la vinblastine et la vincristine, deux molécules anticancéreuses.

"En réacteur, les voies métaboliques menant à la synthèse de ces molécules sont bloquées", dit le professeur Jolicoeur. Après plusieurs années de travaux, des chercheurs de l'Institut de recherche en biologie végétale, au Jardin botanique, ont découvert que deux enzymes étaient nécessaires pour induire la production des précieuses biomolécules. "Une première serait produite dans les feuilles et transportée jusqu'aux racines, où se trouve la seconde enzyme et où se fait la synthèse de vinblastine et vincristine."

Faudrait-il cultiver in vitro des cellules issues des feuilles et d'autres issues de racines, puis mélanger les bouillons de culture pour produire les molécules anticancéreuses en laboratoire? Peut-être pas. Le professeur Jolicœur compte ajouter certains gènes aux cellules des racines de façon qu'elles puissent à elles seules coder pour les deux enzymes. "Si l'on arrive à mettre au point une lignée cellulaire productive, celle-ci pourra se reproduire à l'infini en laboratoire et on n'aura plus à retourner dans la nature pour cueillir la plante." Le professeur souligne aussi que le procédé n'entraîne aucune question d'ordre éthique vis-à-vis de l'utilisation d'organismes génétiquement modifiés. "Tout se déroule en laboratoire, dit-il, ces cellules n'auraient aucune chance de survivre si elles se retrouvaient dans la nature."

Biomolécules au menu

Les scientifiques en quête de biomolécules ne se limitent pas à fouiller la mer ou les forêts. D'autres, comme ceux de l'Institut des nutraceutiques et des aliments fonctionnels (INAF), concentrent leurs recherches sur le lait, les petits fruits ou le thé vert. Sur la soixantaine de chercheurs qui composent ce centre basé à l'Université Laval, près de la moitié s'intéresse aux molécules bioactives.

Dans le lait, les chercheurs ont déjà trouvé des peptides utiles au soulagement du psoriasis, une maladie inflammatoire chronique pour laquelle il existe peu de traitements efficaces. La compagnie Advitech a été mise sur pied pour commercialiser la découverte. Les recherches se poursuivent dans l'espoir de trouver d'autres peptides aux propriétés anti-inflammatoires qui pourraient dans ce cas être utilisés pour le traitement de l'arthrite et des colites. Éventuellement, les peptides extraits du lait pourraient aussi entrer dans la composition de crèmes cosmétiques. "Il semble y avoir dans le lait des petites chaînes d'acides aminés qui ont la propriété d'activer la croissance des cellules de la peau humaine", dit Jean Amiot, directeur du Département des sciences des aliments et de nutrition à l'Université Laval et membre de l'INAF. Il va sans dire, ce genre de produits intéresse beaucoup l'industrie cosmétique. Mais encore une fois, les chercheurs contemporains n'ont peut-être rien inventé. "On dit que la reine Cléopâtre prenait des bains de lait", rappelle le professeur Amiot avec un sourire.

Autre membre de l'INAF, Charles Ramassamy regarde de son côté dans les bleuets, l'huile d'olive et un extrait standardisé de ginkgo biloba, un arbre dont les feuilles sont utilisées depuis des siècles dans la pharmacopée chinoise. Il se penche sur les propriétés neuroprotectrices des molécules que l'on trouve dans ces trois produits naturels. "Nous cultivons des cellules nerveuses dans des boîtes de Petri, puis nous induisons un stress oxydant qui correspond bien à ce qui peut se produire dans le cerveau au cours du vieillissement, raconte le professeur, qui est rattaché à l'INRS-Institut Armand-Frappier. Nous avons observé des effets intéressants avec les trois extraits. La prochaine étape consistera à faire des tests chez l'animal."

Suffirait-il de manger des bleuets pour traiter l'Alzheimer? Ce n'est malheureusement pas aussi simple. En effet, il faudrait ingérer des quantités astronomiques du petit fruit pour jouir des effets thérapeutiques. "Les biomolécules qui servent à la mise au point de médicaments sont hautement purifiées et concentrées", rappelle le professeur Ramassamy. La bonne nouvelle, c'est qu'on ne sera peut-être pas obligé non plus de prendre une pilule pour profiter des effets bénéfiques de certaines biomolécules. "Notre groupe travaille à la mise au point d'aliments fonctionnels, poursuit le professeur. On pourrait incorporer certaines molécules actives à des yogourts ou à des barres de céréales, par exemple. À la concentration visée, on ne parle pas de dose thérapeutique, mais on pourrait certainement jouir d'un effet préventif contre certaines maladies puisque les molécules pourront être consommées de façon quotidienne."

Premiers produits québécois sur les tablettes

Si la chasse aux biomolécules est aussi animée au Québec, c'est en partie grâce aux efforts du Centre québécois de valorisation des biotechnologies (CQVB), qui aide à la valorisation des découvertes. "Ça fait vingt ans que le Centre fait le pont entre les sources du savoir et le secteur privé, dans les domaines de la santé, de la nutrition et du développement durable, souligne Geneviève Tanguay, vice-présidente développement au CQVB. Plusieurs découvertes intéressantes ont été faites dans les laboratoires du Québec et des dizaines de petites compagnies sont nées pour les mettre en valeur."

À Saint-Augustin-de-Desmaures, la société PureCell Technologies commercialise des extraits d'épinards qui sont utilisés dans des crèmes cosmétiques pour prévenir les méfaits du soleil sur la peau. À Québec, Asmacure utilise des dérivés de plantes pour agir contre l'asthme et les maladies inflammatoires. Dans le secteur des biomolécules marines, le dynamisme des petites entreprises qui ont reçu un coup de pouce du CQVB est particulièrement impressionnant. Biocean Novatech a mis au point un gel de collagène marin fabriqué à base de molécules tirées de la peau de poissons qui sont rejetés par l'industrie de la pêche. À Rimouski, l'entreprise Biotechnologies Oceanova a extrait, à partir d'algues, des molécules capables de réduire l'expression des enzymes impliquées dans le vieillissement de la peau. Son produit, Aldavine, a été lancé sur le marché international au mois de septembre dernier.

Marinard Biotech, située à Rivière-au-Renard, en Gaspésie, n'a pas reçu de financement du CQVB, mais elle est membre de son Réseau Bio-Innovation. L'entreprise extrait la chitine des carapaces de crustacés, essentiellement des crevettes, pour en faire de la chitosane; ce produit a des applications aussi diverses que le traitement des eaux usées, la préparation de crèmes à mains et de dentifrices ou la fabrication de pansements antimicrobiens pour les grands brûlés.

"Ce ne sont que quelques exemples, souligne fièrement Mme Tanguay. Le Canada est le pays le plus performant dans le secteur des biotechnologies, après les États-Unis, et le Québec occupe le premier rang au Canada. Une bonne part de ce succès est liée à l'identification et à la caractérisation de nouvelles biomolécules. Des années de recherches et de développement sont nécessaires pour mettre au point des produits commerciaux dans ce domaine, mais certains commencent maintenant à entrer sur le marché. D'autres vont suivre." •

Texte mis en ligne le 14 février 2006
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