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Rappel des faits

En février et mars derniers, le microbiologiste Didier Raoult, de l’Institut hospitalo-universitaire de Marseille, annonce dans deux vidéos qui seront abondamment partagées sur les réseaux, qu’un traitement à l’hydroxychloroquine — un produit peu coûteux utilisé contre la malaria— associé avec un antibiotique et antiviral commun, l’azithromycine, aurait fait disparaître, en quelques jours à peine, la charge virale détectée chez 100% des patients atteints de la Covid-19. Une information reprise par le président Trump le 17 mars. Les résultats sont publiés le 18 mars.

Mais depuis, la controverse fait rage. D’une part, l’étude initiale ne portait que sur un petit échantillon (26 personnes), et les données fournies sur les patients étaient incomplètes. Et les publications ultérieures de l’équipe française, sans groupe témoin avec lequel on aurait pu comparer les résultats obtenus, sont demeurées d’autant plus suspectes que les chercheurs de Marseille n’ont pas rendu accessibles les dossiers médicaux des patients traités.

Plusieurs recherches avec groupes témoins ont depuis été publiées sur cette association hydroxychloroquine-azithromycine, la plupart avec des résultats négatifs (dont une étude brésilienne et une autre auprès de vétérans de l’armée américaine), mais certaines, plus positives (dont cette étude chinoise, qui n’a pas encore été validée par les pairs).

La publication des résultats définitifs de deux grandes études avec groupes témoins était donc attendue avec impatience. Toutes deux portent sur plusieurs traitements antiviraux jugés prometteurs, avec plus de 11 000 patients chacune. Il s’agit du « Recovery Trial » mené au Royaume-Uni, et du « Projet Solidarité », une étude internationale coordonnée par l’Organisation mondiale de la santé, impliquant 405 hôpitaux dans 30 pays.

Le verdict de ces études

Le premier verdict est tombé le 5 juin, quand les responsables de l’étude Recovery ont annoncé qu’ils avaient interrompu le traitement à base d’hydroxychloroquine parce qu’il n’avait jusqu’ici procuré aucun bénéfice aux patients ainsi traités. Le bilan a été publié le 8 octobre dans le New England Journal of Medicine : 27% des 1561 patients traités avec ce produit sont morts dans les 28 premiers jours, contre 25% des 3155 patients du groupe témoin, une différence peu significative, selon les chercheurs; mais les patients ayant reçu l’hydroxychloroquine étaient un peu moins nombreux à avoir quitté l’hôpital après 28 jours (59,6% contre 62,9%).

Une semaine plus tard, le 15 octobre, les résultats préliminaires du projet Solidarité ont été publiés dans MedRxiv, un site de prépublication d’articles qui n’ont pas encore été révisés par les pairs. Même conclusion négative. Le nombre de décès parmi les 954 patients traités à l’hydroxychloroquine a été, ici encore, légèrement supérieur à celui du groupe témoin de 907 patients, traités selon les approches standard. Et le traitement n’a pas permis, là non plus, de raccourcir la durée du séjour hospitalier.

Mais dans le cas de cette seconde étude, la douche est encore plus froide. Les chercheurs ont en effet conclu à l’inefficacité de TOUS les traitements antiviraux mis à l’essai dans le cadre du projet Solidarité. Ainsi, le Remdesivir, de l’entreprise pharmaceutique Gilead, le Lopinavir (un antiviral utilisé dans le traitement du sida) ou l’interféron (avec ou sans Lopinavir) se sont tous révélés inutiles. Dans le cas du Remdesivir, la déception est d’autant plus grande que le rapport final d’une étude antérieure ayant au contraire démontré une diminution significative du temps d’hospitalisation (avec 541 patients traités) venait tout juste d’être publié dans le New England Journal of Medicine, le 8 octobre.

Vers l’abandon du « protocole de Marseille »?

Ce double verdict négatif mettra-t-il fin à la controverse, en écartant définitivement l’hydroxychloroquine des nombreux traitements proposés contre la Covid-19 ? C’est peu probable. Tout d’abord, ces deux études ont mis à l’essai l’hydroxychloroquine, sans l’associer à l’azithromycine (les deux molécules ont été testées séparément dans le cas de Recovery), et elles ne reproduisent donc pas le protocole préconisé par l’équipe de Didier Raoult.

En second lieu, quand le groupe Recovery a annoncé en juin l’interruption des essais portant sur l’hydroxychloroquine, plusieurs critiques s’étaient étonnés du haut taux de mortalité rapporté : 13% parmi les gens qui n’ont pas souffert de détresse respiratoire, 25% parmi ceux qui ont eu besoin d’oxygène, et 41% chez les malades intubés. C’est beaucoup plus que ce qu’on rapporte en général en milieu hospitalier, ou que les taux de décès rapportés par le Projet Solidarité (10% de décès pour l’ensemble des deux premiers sous-groupes, et 39% pour les patients intubés). Pour l’infectiologue Yazdan Yazdanpanah (hôpital Bichat), cité dans le quotidien Le Monde du 5 juin dernier, « cela suggère que les patients traités étaient, au départ, dans un état plus grave, et que leur prise en charge a pu être plus tardive. »

Du reste, il est peu probable que ces deux études mettent fin au débat, pour des raisons plus économiques ou politiques que scientifiques. D’une part, malgré les résultats négatifs publiés en octobre, les quelques pays qui recommandaient le traitement à base d’hydroxychloroquine pour les cas légers ou modérés (la Chine, le Maroc, la Grèce et l’Inde, notamment) ont annoncé, depuis, qu’ils ne changeraient pas leur recommandation. D’autre part, plusieurs milliers de médecins prescrivent l’hydroxychloroquine même dans les pays où il n’est pas recommandé (au nom de leur droit de prescrire tout médicament dont la vente est autorisée), parce que ce médicament est peu cher et disponible facilement. Il est par ailleurs relativement exempt d’effets secondaires nocifs, contrairement à son « rival », le Remdesivir, plus cher et plus toxique. Enfin, la « bataille hydroxychloroquine » est devenue un symbole de la guerre qu’une industrie pharmaceutique en quête de gros profits mènerait soi-disant contre un médicament pas cher.