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Où se trouve la trace de nos souvenirs dans notre cerveau ? Il y a trois ans, j’avais écrit un billet pour montrer que cette question ne se répond correctement qu’à la lumière des nombreux niveaux d’organisation que le cerveau comporte. Cette trace peut en effet se matérialiser par des changements au niveau de l’expression de certains gènes, de la modification des protéines  récepteurs au niveaux des synapses, de la forme et de la taille des épines dendritiques d’un neurone, de l’assemblée de neurones dans une structure cérébrale donnée qui se trouve « sélectionnée » par des changements sous-jacent comme ceux qu’on vient d’évoquer. Et finalement au niveau du cerveau entier où l’on suspectait que différents « engrammes » locaux pouvaient s’interconnecter pour former un vaste réseau décentralisé porteur de nos différents souvenirs. C’est cette hypothèse qui vient de recevoir un appui de taille avec l’article « Brain-wide mapping reveals that engrams for a single memory are distributed across multiple brain regions », publié dans la revue Nature en avril dernier.

En fait, il faut voir le rapide compte-rendu que je m’apprête à faire de cet article comme la suite de mon billet introductif sur les engrammes rédigé le 10 octobre 2017. J’y rappelait d’abord que :

« au début du 20e siècle, le biologiste allemand Richard Semon a proposé une « théorie de l’engramme mnésique » (the engram theory of memory (Semon, 1923)). En gros, Semon proposait que lorsqu’un sujet expérimente quelque chose, un ensemble de stimuli sélectionnés à partir de cette expérience active des populations entières de neurones, ce qui induit des changements chimiques ou physiques durables dans leurs connexions (l’engramme), chacune de ces assemblées de neurones ainsi sélectionnées contribuant au stockage de la mémoire. […] la théorie de Semon était très moderne, si l’on peut dire, contenant par exemple implicitement l’idée d’un mécanisme de rappel appelé “pattern completion” : si une partie des stimuli originaux sont rencontrés à nouveau, ces neurones constituant l’engramme sont réactivés pour évoquer le rappel de ce souvenir spécifique. »

Un peu plus loin dans le même billet, je demandais « Où en sommes-nous aujourd’hui avec la théorie de l’engramme ? »  et mentionnais :

« l’optogénétique, une technique mise au point vers le milieu des années 2000, et que j’avais présentée ici […]. Car c’est avec cette technique que Susumu Tonegawa et son équipe ont décrit en 2014 comment ils ont pu carrément identifier et même manipuler des grandes assemblées de neurones correspondant à de tels engrammes mnésiques chez la souris. L’activation simultanée des milliers de neurones constituant ces assemblées (un exploit impossible avant l’avènement de l’optogénétique) parvenait ainsi à induire le rappel d’un souvenir chez la souris, confirmant que cette activation conjointe était suffisante pour constituer l’engramme de ce souvenir. »

Or ce qu’il avait réalisé alors dans une structure particulière du cerveau (le gyrus dentelé, la « porte d’entrée » de l’hippocampe), le laboratoire de Tonegawa vient de le réussir à l’échelle du cerveau entier de la souris ! Je mets un point d’exclamation, mais je devrais en mettre au moins dix tellement l’exploit technique est remarquable. Et les résultats convaincants et fascinants : le cerveau des mammifères semblent stocker le simple souvenir d’une peur conditionnée dans d’innombrables régions cérébrales pour former un vaste engramme fonctionnellement unifié. Et parmi la centaine de régions impliquées dans cet engramme, beaucoup n’étaient pas des « suspects habituels » comme l’hippocampe, l’amygdale ou le cortex. Il y en avait par exemple plusieurs régions du thalamus, du mésencéphale ou du tronc cérébral.

Des 247 régions cérébrales analysée, on a pu construire un index de 117 régions qui avaient une probabilité significative d’être impliquée dans l’engramme à large échelle de ce souvenir. Comment on a construit cet index ? C’est là que ça se corse, car il y a plusieurs techniques complexes qui entrent en jeu. J’essaie de les ramener à leur plus simple expression. Il y en a une qui consiste à modifier génétiquement certaines souris de sorte que les neurones qui participent à l’encodage du souvenir deviennent fluorescents. D’autres souris recevaient un autre traitement qui, lorsqu’elles se rappelaient spontanément le souvenir du petit choc électrique reçu dans les pattes (en remettant simplement la souris dans la cage qui donnait les chocs), les neurones impliqués émettaient eux aussi de la fluorescence. Et grâce à une autre technique appelée SHIELD, ils réussissaient ensuite le tour de force de rendre le cerveau suffisamment transparent pour voir cette fluorescence créée soit par l’encodage ou le rappel du souvenir partout à la fois en même temps !

Je vous passe tous les contrôles nécessaires pour éliminer d’autres facteurs qui auraient pu faire scintiller ces neurones. Et j’en arrive ensuite à cette autre étape importante, celle où ils ont réussi à modifier génétiquement des souris pour que leurs neurones « s’allument » à la fois lors de l’encodage et lors du rappel chez le même animal ! En comparant la carte des régions ainsi impliquée dans l’engramme global, on a pu observer une superposition d’environ 60% par rapport à l’index des 117 régions préalablement cartographiées, ce qui a permis de cerner davantage les régions les plus impliquées.

Entre alors en scène une fois de plus la puissante mais techniquement difficile technique de l’optogénétique. De nouvelles souris ont alors été génétiquement modifiées pour inclure dans des régions cérébrales correspondants au large engramme de la peur conditionnée les fameux canaux membranaires qu’on peut ouvrir ou fermer avec de la lumière, permettant ainsi d’activer instantanément toute une population de neurones. Et lorsqu’on activait avec de la lumière ces régions préalablement identifiées comme faisant partie de l’engramme, l’animal figeait sur place, une réponse comportementale typique de peur démontrant qu’il se rappelait à ce moment-là le souvenir des petits chocs électriques.

De nombreuses autres expériences ont été faites avec l’optogénétique. Par exemple, stimuler des régions clés de ce vaste engramme comme l’hippocampe ou l’amygdale, et observer tout un groupe d’autres régions « en aval » (« downstream ») qui s’activaient alors, preuve qu’elles faisaient aussi partie de l’engramme. Ou alors mettre l’animal dans la cage à choc pour qu’il se rappelle le mauvais souvenir tout en inhibant l’hippocampe ou l’amygdale avec l’optogénétique et observer alors au contraire une baisse d’activité dans ces mêmes régions situées « en aval » dans le réseau de l’engramme. Finalement, avec d’autres techniques ils ont pu montrer que lorsqu’ils stimulaient simultanément trois régions différentes de l’engramme, la réponse comportementale était plus forte que s’ils en stimulaient simultanément qu’une ou deux.

Il semble donc assez clair maintenant qu’un souvenir unique très simple comme une peur conditionnée est emmagasinée sous forme d’un vaste engramme impliquant plusieurs dizaines de régions cérébrales dans le cerveau des mammifères. Un engramme d’une telle ampleur n’est sans doute pas étranger à toute la richesse contextuelle et la résilience de bon nombre de nos souvenirs.